La historia de Gilgamesh se ha conservado en varias versiones distintas de diferentes periodos, empezando por los relatos sumerios (véanse Gilgamesh, Enkidu y el inframundo; Gilgamesh y el país de los vivos).
Era conocida en todo el antiguo Oriente Próximo y combina el tema de la hubris mesopotámica -la tala de maderas valiosas en territorios foráneos- con el motivo del combatiente de dragones (los árboles están protegidos por una criatura demoniaca). A este núcleo se suman otros relatos populares, como el de la historia del diluvio, el rechazo de las insinuaciones de la diosa del amor y la especulación sobre el inframundo.
El esquema de la versión más coherente, la llamada edición de las Doce Tablas, que data muy probablemente de fines del segundo milenio, pero que es mejor conocida a partir de un compendio descubierto en la biblioteca de Nínive -del siglo VII a.C-, gira en torno a la amistad femenina y a la cuestión de la mortalidad del hombre.
Gilgamesh, que tiene dos tercios de dios y uno de ser humano, es el joven rey de Uruk. Sus continuos banquetes y su conducta disoluta tienen enojada a su gente, que protesta ante los dioses. En respuesta, Anu dispone que la diosa madre cree a un ser que sea su compañero, y así forma a Enkidu, un hombre salvaje que vive en la estepa y deambula con las bestias.
Es observado por un cazador, que acude a averiguar por qué sus trampas siguen vacías. Este lleva al rey de Uruk noticias de esta extraña criatura cubierta por completo de pelo. Le aconseja asimismo que envíe a una de las prostitutas de la ciudad a amansar al hombre salvaje. Después de mantener relaciones sexuales conla voluptuosa, Enkidu se enemista con los animales y acompaña a la mujer a Uruk. Allí conocerá a Gilgamesh, que entretanto ha estado soñando con objetos que se precipitan del cielo; su madre le explica que representan a un hombre que se convertirá en su mejor amigo.
Tras la llegada de Enkidu, los dos hombres deciden cobrar celebridad y abandonan la ciudad en busca de aventuras. Su primer viaje los llevará hasta la montaña Cedar, donde con ayuda del dios solar Shamash vencen al demonio Humbaba.
Cuando regresan victoriosos a Uruk, la diosa Ishtar comparece ante Gilgamesh y se le ofrece como esposa; él rechaza la oferta con insultos blasfemos, y ella hace descender al Toro de los Cielos. Gilgamesh y Enkidu matan a la criatura, pero como castigo Enkidu cae enfermo y muere. Desesperado por la muerte de su amigo, Gilgamesh abandona la ciudad y empieza a buscar al héroe del diluvio, Utnapishtim, a quien se había otorgado vida eterna. Después de superar muchos peligros, llega a un jardín lleno de hermosas piedras, donde vive la esposa de la cerveza, Siduri. El le cuenta su historia y ella le advierte de que sólo el dios del sol puede atravesar las aguas de la muerte. Gilgamesh, sin embargo, consigue convencer al hombre del transbordador, Urshanabi, para que cruzando las aguas lo lleve donde habita Utnapishtim con su esposa.
Cuando pregunta por qué a él, un simple humano, no le atañe la muerte, Utnapishtim le cuenta la historia del diluvio (veáse La historia del Diluvio de Nínive, tablilla número once de la edición de Gilgamesh) y le dice que su existencia continuada recuerda a los dioses su promesa de no destruir a la humanidad nuevamente. Pregunta por qué habrían de reunirse a causa de Gilgamesh. Sin embargo, movido por el disgusto de éste, le pide que se abstenga de dormir durante siete días y siete noches. Como Gilgamesh no supera esta prueba, Utnapishtim le entrega nuevas ropas que no se deteriorarán nunca con el uso.
Como último favor, le habla de una planta mágica para que el viejo vuelva de nuevo a la juventud. Pero, cuando Gilgamesh está de regreso a casa, una serpiente roba la planta desprendiéndose de su piel. Al final Gilgamesh retorna a Uruk, donde escala los muros para contemplar el enladrillado y la ciudad.
La edición de Nínive añade la versión babilónica del viejo relato sumerio sobre Gilgamesh, Enkidu y el Inframundo.