Los estudiosos no se ponen de acuerdo acerca de la población aborigen que existía en Norteamérica antes de la llegada de los europeos. Por supuesto, no hay manera de saberlo, pero algunos han intentado calcular el número basándose en diversos factores. A comienzos de este siglo, James Mooney, de la Smithsonían Institution, calculó la población de cada tribu antes del contacto y obtuvo una cifra ligeramente superior al millón, que evidentemente se queda muy baja.A finales de los años sesenta, Henry Dobyns, utilizando tasas de despoblación, obtuvo un resultado comprendido entre los 9,8 y los 12,2 millones. En 1983 repitió sus cálculos, teniendo en cuenta la capacidad de mantenimiento del entorno, y obtuvo una cifra total de 18 millones de habitantes. También Douglas Ubelaker y Russell Thornton, entre otros, han utilizado tasas de despoblación, pero ambos obtuvieron cifras próximas a 1.800.000 habitantes.
En la actualidad, Thornton propone una cifra que ronda los siete millones. Es posible que las investigaciones futuras permitan llegar a un consenso, pero por ahora la mayoría de los expertos considera que la población nativa de Norteamérica inmediatamente antes de la llegada de los europeos no llegaba a los diez millones.
En lo que sí están de acuerdo casi todos los especialistas es en el trágico declive de la población nativa provocado por enfermedades llevadas a América por los primeros europeos y africanos. Las epidemias hicieron estragos entre los indios, que no habían tenido ningún contacto anterior con aquellas enfermedades y carecían de defensas inmunitarias contra ellas. Las más catastróficas fueron la viruela, la gripe y el sarampión, que aniquilaron poblados enteros. Entre 1781 y 1856, cuatro brotes de viruela y de tos ferina redujeron la población de los arikaras, los mandanes y los hidatsas -todos ellos agricultores que vivían en aldeas a lo largo del río Misuri, en Dakota- de más de 35.000 a menos de 2.000. Otras enfermedades, como el tifus, la escarlatina, la difteria, las paperas y el cólera, se cobraron también numerosas víctimas indias.
La enfermedad fue el factor más importante en el declive de la población india, pero la guerra y el genocidio premeditado -incluyendo los traslados forzosos, la reubicación y el hambre- también desempeñaron su papel. No todas las enfermedades se introdujeron de forma accidental: en 1763, el jefe militar británico de Pensílvania ordenó que se enviaran a los indios mantas deliberadamente infectadas de viruela.Y todavía hoy, a finales del siglo XX, se dice que algunos médicos del Servicio Indio de Sanidad han esterilizado a mujeres indias sin su consentimiento. Por añadidura, la destrucción general de los modos de vida tradicionales redujo la eficacia de los antiguos métodos curativos.
Hacia 1900, la población india había decrecido a mucho menos de un millón. Teniendo en cuenta la enormidad de este declive, resulta sorprendente la recuperación experimentada por las poblaciones indias durante el siglo XX. En parte, se ha debido a la mejora de la asistencia sanitaria. También los matrimonios con personas de otras razas, con el consiguiente aumento de la fecundidad, han dado lugar a una tasa de natalidad bastante superior a la de la población general.
Según el censo estadounidense de 1990, la población de indios, esquimales (en los censos se sigue utilizando este término, en lugar de inuit) y aleutianos se aproxima a los dos millones. Si sumamos los 740.000 nativos canadienses (entre indios, inuit y métis), en el año 2000 la población total de nativos norteamericanos rondará los tres millones.
Sin embargo, resulta difícil precisar cifras debido a la dificultad de identificar quién es indio y quién no. El número de personas que ahora se autodefinen como nativos ha aumentado de manera espectacular. Según algunos cálculos, casi siete millones de norteamericanos tienen sangre india, y la reciente popularidad de la cultura nativa hace que cada vez sean más los dispuestos a declararlo. La Oficina Federal de Asuntos Indios utiliza un sistema de «proporción de sangre», que exige que una persona tenga al menos un abuelo indio para ser considerada «india». Pero las tribus tienen sus propios criterios. Algunas exigen que sus miembros sean como mínimo «medio indios», pero otras tribus se conforman con un tatarabuelo indio, y unas pocas sólo exigen pruebas documentales de que se tienen antepasados indios.