El panteón azteca estaba presidido por múltiples dioses de la agricultura, la humedad y la fertilidad. En una región de valles con un régimen de lluvias irregular, los sembrados se agostaban antes de brotar con mucha frecuencia, y en el reinado de Moctezuma I, las lluvias tardías y las heladas otoñales destruyeron la cosecha durante tres años consecutivos y sobrevino la amenaza de hambruna. En semejante contexto, no puede sorprender el complejo fundamento espiritual de la agricultura azteca.
A la cabeza de los dioses de la fertilidad figuraba Tlaloc, antigua deidad de la lluvia a la que se rendía culto en toda Mesoamérica bajo diversos nombres: Cocijo entre los zapotecas y Chac entte los mayas, por ejemplo. Como señor de las lluvias, Tlaloc presidía un grupo de deidades de la fertilidad afines, a las que se dedicaban la mayoría de los ritos sacrificiales, a pesar de la importancia de dioses como Huitzilopochtli y Tezcatlipoca). Como hilo de unión de las complejas creencias aztecas, la equiparación simbólica de sangre, agua, sacrificio humano y fertilidad era omnipresente. Además de las plumas de quetzal, los guerreros empleaban en su ornamentación mazorcas y tallos de maíz, que se veneraban como deidades en las casas.
Chalchiuhtlicue, esposa de Tlaloc, gobernó el cuanto «sol», y se la consideraba hermana de los ayudantes del dios de la lluvia, los Tlaloques. Sus epítetos («Señora de la Falda de Jade» y «Señora del Mar y los Lagos») denotan algunos de sus rasgos distintivos. Tenía el poder de conjurar huracanes y torbellinos y de producir la muerte por ahogo. Se la suele representar con un collar de piedras preciosas, una falda azul adornada con conchas marinas y las orejas cubiertas con mosaicos de turquesa.
Se encontraban estrechamente vinculados a ella los dos dioses del maíz, Chicomecóatl (el aspecto femenino) y Centeotl (el masculino). Chicomecóatl representaba el sustento en general, y a Centeotl se lo asociaba específicamente con el maíz, como atestigua su nombre, «señor de la mazorca». Había otra deidad, la de la mazorca tierna y joven, llamada Xilonen, relacionada con ambos.
Solía representarse a Xipe Totee, el dios desollado de la primavera, las semillas y la siembra, con la piel de una víctima sacrificial. De esta forma simbolizaba la aparición de la nueva vida que surge de la vieja. Vinculado a la mitología azteca, también se lo identificaba con el Tezcatlipoca Rojo que rigió el primer «sol», cuyo catastrófico final sentó las bases de nuevas creaciones.
La conexión cosmológica entre la fertilidad y el sacrificio humano se encarna gráficamente en la figura de Xipe Totee, «el señor desollado». Concebido como dios de la vegetación y de la renovación primaveral, se le rendía culto en la fiesta de Tlacaxipeaualitztli: tras desollar a las víctimas que se le ofrecían, sus sacerdotes se ponían la piel de los cadáveres, acto que simbolizaba la regeneración de la vida vegetal, pues los aztecas consideraban la piel humana seca, cuando la llevaba un sacerdote, análogo a la vaina que rodea una planta viva. En épocas preaztecas, Xipe Totee era un dios de los zapotecas y los yopis, y los primeros lo consideraban deidad de la vegetación y lo asociaban con Quetzalcóatl.
Entre las otras deidades reconocidas como manifestaciones de la fertilidad figuraban Xochiquetzal, diosa de las flores (en sus orígenes consorte de Tlaloc, que fue raptada por Tezcatlipoca más adelante) y Xochipilli, príncipe de las flores y símbolo del verano, así como los Tlaloques, deidades menores que vivían en el paraíso de Tlalocán y presagiaban las lluvias creando el trueno al romper sus jarras de agua. Según el mito, uno de ellos, Opochtli, inventó las redes de pesca y el arpón. Otro, Napatecuhtli, dio vida a los juncos y las cañas, y se le atribuía la invención del tejido de esteras.
Existe otro grupo de dioses menores del maíz también relacionados con la fertilidad y conocidos colectivamente como los «Cuatrocientos Conejos» (Centzon Totochtin), entre los que se cuentan Ometochtli (dios de una bebida fermentada llamada octli) y Tepoztecatl, dios de la embriaguez.