El enfrentamiento entre Horus y Set, en ocasiones violento, constituye un elemento fundamental de la mitología egipcia. En las primeras versiones de este mito, Set y Horus aparecen como hermanos, pero más adelante se los consideraba tío y sobrino. Tras la muerte de su hermano Osiris, padre de Horus, Set se apoderó del trono y Horus se presentó ante un tribunal divino presidido por Geb o Ra para reclamar la sucesión. Shu y Thot declararon que era Horus, no Set, quien tenía derecho a reinar.
El dios del sol se enfadó porque no le habían pedido su opinión y se negó a aceptar la sentencia. Uno de los dioses le insultó y el dios del sol se retiró a su tienda, todo mohíno. Más tarde, de mejor humor, les dijo a Set y a Horus que defendieran sus reclamaciones por sí mismos. Set aseguró que merecía ser rey porque sólo él poseía fuerza suficiente para defender la barca del sol. Varios miembros de la Eneada le apoyaron, pero Isis les convenció de que cambiaran de idea.
Set se negó a proseguir el juicio en presencia de Isis y el dios del sol accedió a que el consejo se reuniese en una isla. Se ordenó al barquero divino, Nemti, que no llevara a Isis, pero la diosa se disfrazó de anciana y sobornó a Nemti con un anillo de oro. Al llegar a la isla se transformó en una muchacha de gran belleza, para que Set la deseara, y le pidió ayuda: le contó que era la viuda de un vaquero y que un desconocido le había robado el ganado de su hijo. Set le respondió que era una verdadera injusticia que un muchacho se viera despojado de la herencia de su padre. Isis se convirtió inmediatamente en gavilán y voló hasta la copa de un árbol, desde la que le dijo a Set que se había condenado con sus propias palabras.
Set se quejó a la Eneada por este incidente y los nueve dioses le cortaron a Nemti los dedos de los pies como castigo. Set retó a Horus a una prueba de fortaleza, consistente en que ambos se transformaran por turnos en hipopótamos e intentaran permanecer bajo el agua durante tres meses. Horus accedió, pero como Isis temía que perdiera su hijo, hizo un arpón de cobre y lo lanzó al agua. Primero golpeó a Horus por error y después a Set, que pidió clemencia.
La diosa se apiadó de él y lo dejó marchar. Encolerizado, Horus salió del agua, le cortó la cabeza a su madre y huyó con ella a las montañas del desierto. Isis se transformó en estatua de piedra para disfrazarse y regresó a la asamblea de los dioses, pero Thot la reconoció. El dios del sol ordenó a la Eneada que castigara a Horus por lo que le había hecho a su madre. Después Set lo encontró dormido y le sacó los ojos, pero la diosa Hathor le devolvió la vista al joven dios con la leche de una gacela.
Después de que Horus hubiera pedido justicia una vez más, los dioses escribieron una carta al difunto Osiris, que les respondió preguntándoles por qué se había privado a su hijo de su herencia y los amenazó con enviar a los demonios de los infiernos al reino de las divinidades. El rey del sol accedió por fin a que Horus fuese rey, obligaron a Set a que aceptase la sentencia e Isis se regocijó al ver a su hijo coronado. El dios del sol llamó a Set para que viviera con él en el cielo y lo convirtió en dios de las tormentas.